均匀设计法优化跌打镇痛巴布剂的基质处方_图文

Journal of Chinese Medicinal Materials 第 34 卷第 6 期 2011 年 6 月

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程度低,导 致 桔 梗 双 飞 片 的 产 品 质 量 不 稳 定、不 可 控。本研究在企业传统加工桔梗双飞片工艺的基础 上,系统考察了桔梗药材大小的选择、最佳切片程度 和厚度、干燥温度与干燥时间等,并通过中试生产, 初步建立了桔梗双飞片的产业化生产工艺,提高了 生产效率,饮片质量稳定、可控,为企业产品的出口、 扩大市场奠定了基础。
以往药材软化程度的判断方式都是以感官经验 判断为主,本实验在优化桔梗双飞片的传统工艺过 程中,用含水量作为桔梗双飞片切制程度的指标,比 传统的感官的判断更加客观,而水分快速测定仪能 在较短时间内测定出药材的含水量,为饮片的产业 化生产提供了可能。
参考文献
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均匀设计法优化跌打镇痛巴布剂的基质处方
张纪兴1 ,王建平2 ,朱 峰3 ,邓子杰3 ,招翠微3* ( 1. 广东药学院,广东 广州 510006; 2. 广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂,广东 广州 510410; 3. 广州固志医药科技有限公司,广东 广州 510663)
摘要 目的: 优化跌打镇痛巴布剂的基质处方。方法: 采用均匀设计法,以巴布剂基质各组分在跌打镇痛巴布 剂处方中的百分配比( % ) 作为变量,评价指标黏着力、持黏力及其归一化值作为应变量,进行实验设计。结果: 优 化后的巴布剂基质各组分在巴布剂处方中的百分配比( % ) 为: 部分中和聚丙烯酸钠∶ 卡波姆∶ 聚维酮∶ 甘羟铝∶ 酒石 酸∶ 高岭土∶ 山梨醇∶ 甘油 = 5∶ 1. 2∶ 2. 5∶ 0. 25∶ 0. 15∶ 4∶ 12∶ 5。结论: 优化巴布剂基质各组分在巴布剂处方中的配比后 的跌打镇痛巴布剂具有良好的黏着力和持黏力。
关键词 跌打镇痛巴布剂; 基质处方; 均匀设计法 中图分类号:283. 3 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2011)06-0971-04
收稿日期:2010-05-24 基金项目:广州市科技计划项目( 2007Z3-E5101) 作者简介:张纪 兴 ( 1966-) ,男,副教授,主要 从 事 中 药 新 剂 型与新技术,缓 控 释 制剂 研 究; Tel: 020-39352117,E-mail: jxzh1998282 @ yahoo. com. cn。 * 通讯作者: 招翠微,Tel: 020-32290592,E-mail: guzhi_zl@ 163. com。

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Optimization of the Matrix Formulation of Compound Die Da Zhen Tong Cataplasm by Uniform Design
ZHANG Ji-xing1 ,WANG Jian-ping2 ,ZHU Feng3 ,DENG Zi-jie3 ,ZHAO Cui-wei3 ( 1. Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China; 2. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co. ,Ltd. Hejigong Pharmaceutical Factory,Guangzhou 510410,China; 3. Guangzhou Guzhi Pharmaceutical Technology Co. ,Ltd. ,Guangzhou 510663, China)
Abstract Objective: To optimize the matrix formulation of compound Die Da Zhen Tong cataplasm. Methods: The optimal preparation was selected by U17 ( 1716 ) uniform design,independent variables were the percentage ratio of the matrix formulation component part in compound Die Da Zhen Tong cataplasm,and the viscosity,continued viscosity and overall desirability used as indexes were dependent variables. Results: The percentage of the matrix formulation component part in compound Die Da Zhen Tong cataplasm was, NP-700∶ carbomer 980∶ PVP K-90∶ dihydroxy aluminum∶ tartaric∶ kaolinite∶ sorbitol∶ glycerin = 5∶ 1. 2∶ 2. 5∶ 0. 25∶ 0. 15∶ 4∶ 12∶ 5. Conclusion: The optimized cataplasm has good viscosity,continued viscosity and high overall desirability.
Key words Compound Die Da Zhen Tong cataplasm; Matrix formulation; Uniform design

跌打镇痛巴布剂是在原橡胶剂跌打镇痛膏的基 础上改进而来的品种,具有活血止痛、散瘀消肿、祛 风胜湿的 功 效〔1〕。 原 橡 胶 剂 的 制 备 工 艺 为 所 有 药 材粉碎成细粉后入药,其生物利用度低,且存在透气 性差、有刺激性、患者易产生过敏等问题。中药巴布 剂是指以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基 质,与中药提取物制成的中药贴敷剂。巴布剂有许 多优点: 对皮肤的生物相溶性、亲和性、透气性、耐汗 性、重复揭扯性均好,且不易过敏,是一种具有广阔 发展前景 的 中 药 外 用 制 剂〔2,3〕。 目 前,跌 打 镇 痛 巴 布剂存在着黏性差、内聚力不足、反复揭扯性差等不 足,而这些不足主要是受基质的影响,本文采用均匀 设计法,以初黏力、持黏力为指标,优选跌打镇痛巴 布剂的基质处方。 1 仪器与材料
JA203N 电子天平 ( 上海精密科学仪器有限公 司) ; JB300-D 型 强 力 电 动 搅 拌 机 ( 上 海 标 本 模 型 厂) ; CZY-G 初黏性测试仪( 济南兰光机电技术有限 公司) ; 持黏力测试仪( 自制) 。
部分中和聚丙烯酸钠( NP-700,ISP 美国国际特 品公司广州办事处) ,聚维酮( PVP K-90,ISP 美国国 际特品公司广州办事处) ,卡波姆( carbomer 980,深 圳市优普惠药品有限公司) ,甘羟铝( ISP 美国国际 特品公司广州办事处) ,酒石酸( 国药化学集团化学 试剂公司) ,高岭土( 天津市福晨化学试剂厂) ,山梨 醇( 广州化学试剂厂) ,甘油( 广州化学试剂厂) 。 2 方法与结果 2. 1 因素及水平 巴布剂基质主要由黏合剂、填 充剂、保湿剂、透皮促进剂组成。根据预实验的初步 结果,本研究采用部分中和聚丙烯酸钠、卡波姆、聚 维酮为黏合剂,填充剂为高岭土,保湿剂为山梨醇、 甘油,甘羟铝为交联剂,酒石酸为 pH 调节剂。由于

该处方中含有的挥发油,如冰片、薄荷素油等,本身 具有良好透皮促进作用,因此未对处方中的透皮促 进剂进行优选。
关于巴布剂基质性能评价指标的选择,大多采 用初黏力、持黏力和剥离强度作为指标,而持黏力和 剥离强度具有很强的相关性,因此选用其中一个指 标再结 合 初 黏 力 来 评 价 巴 布 剂 基 质 较 为 合 理〔4〕。 一般而言,巴布剂的黏着力越大越好,而持黏力是越 小越好〔5〕。综 合 这 两 个 指 标 对 各 组 方 制 备 出 来 的 制剂进行评价,可以计算二者的总评“归一值”( overall desirability,OD) 〔6〕,公式如下:
YOD-黏着力 = ( Y黏着力 -Ymin-黏着力 ) / ( Ymax-黏着力 – Ymin-黏着力 ) ;
YOD-持黏力 = ( Ymax-持黏力 -Y持黏力 ) / ( Ymax-持黏力 – Ymin-持黏力 ) ;
YOD-总评 = ( YOD-黏着力 · YOD-持黏力 ) 1 / k ( k 为 指 标 数) 。
实际应用时,在黏着力“归一值”或持黏力“归 一值”为零时,上式的总评“归一值”亦为零,完全掩 盖了另一“归一值”不为零时的作用,于本研究而言 是不合理的。因此,本实验采用黏着力、持黏力指标 权重系数相 等 时 的 综 合 值 作 为 总 评“归 一 值”YOD ' , 公式如为: YOD ' = ( YOD-黏着力 + YOD-持黏力 ) /2。然后,根 据黏着力、持 黏 力 及 其 总 评“归 一 值 ”的 优 化 结 果, 再结合实际情况,从而得到综合效果的巴布剂基质 处方。
本实验采用均匀设计法,以黏着力、持黏力为测 定指标,在预试验的基础上,采用拟水平法,将各因 素( 巴布剂基质各组分在跌打镇痛巴布剂处方中的 百分配比) 考察范围分为 4 个水平重复使用,各因 素及水平范围( % ) 如下:
部分中和聚丙烯酸钠 ( X1 ) 2. 5 ~ 10. 0、卡波姆

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( X2 ) 0. 5 ~ 2. 0、聚维酮( X3 ) 1. 0 ~ 2. 5、甘羟铝( X4 ) 10、山梨醇( X7 ) 3 ~ 12、甘油( X8 ) 5 ~ 20,各因素及水

0. 1 ~ 2. 5、酒石酸( X5 ) 0. 05 ~ 0. 20、高岭土( X6 ) 4 ~ 平见表 1。

表1

试验因素与水平

水平

X1

X2

X3

X4

X5

X6

X7

X8

1 ~4

2. 5

0. 5

1. 0

0. 10

0. 05

4

3

5

5 ~8

5. 0

1. 0

1. 5

0. 15

0. 10

6

6

10

9 ~ 12

7. 5

1. 5

2. 0

0. 20

0. 15

8

9

15

13 ~ 16

10. 0

2. 0

2. 5

0. 25

0. 20

10

12

20

2. 2 巴布剂的制备 采用 U17 ( 1716 ) 均匀设计表, D 加入到制备好的巴布剂基质中,至巴布剂各组分 按表 1 的试验因素与水平设计安排实验,配制不同 百分比之和为 100% ,搅拌均匀,最后涂布,调整涂

的巴布剂基质。其中,各个实验处方中含有的药膏 布厚度约为 0. 1 mm,切割,使得含膏量约 10 g / 片,

混合物( D) 中的挥发油和中药浸膏以及中药原粉的 装袋,密封,固化,即得。巴布剂黏着力和持黏力的

含量配比都是一定的。具体制法如下: ①取卡波姆 测定: 按 2005 年版中国药典一部附录贴膏剂中的巴

加 20 倍量纯化水溶胀,搅拌均匀,作为 A 备用; ② 布剂项下方法进行检查( 附录 XII E 第一法) 。实验

取酒石酸加纯化水溶解成 1% 的酒石酸水溶液,加 前,除去供试品包装材料,使互不重叠在室温下放置

入聚维酮,溶胀,搅拌均匀,作为 B 备用; ③取部分 2 h 以上。用第一法测定黏着力,第二法测定持黏力。

中和聚丙烯酸钠、高岭土和甘羟铝,加入甘油、山梨 2. 3 实验结果 按“2. 2 ”项 下 操 作 制 备 巴 布 剂

醇,分散均匀,作为 C 备用; 然后,A 和 B 混合搅拌 基质,并测定巴布 剂 黏 着 力 和 持 黏 力。结 果 见 表

均匀,再加入 C,搅拌均匀,即得巴布剂基质。再将 2 。

表2

巴布剂基质均匀设计及结果

编号 X1

X2

X3

X4

X5

X6

X7

X8

黏着力 /g

1

2. 5

0. 5

1. 5 0. 15 0. 15

8

12

20

0. 13

2

2. 5

1. 0

2. 0 0. 20 0. 05

4

9

20

0. 70

3

2. 5

1. 5

2. 5 0. 10 0. 15 10

6

15

1. 03

4

2. 5

2. 0

1. 0 0. 15 0. 05

6

6

15

0. 44

5

5. 0

0. 5

1. 5 0. 25 0. 15 10

3

10

1. 50

6

5. 0

1. 0

2. 5 0. 10 0. 05

8

12

10

2. 06

7

5. 0

1. 5

1. 0 0. 15 0. 15

4

12

5

2. 66

8

5. 0

2. 0

1. 5 0. 25 0. 05

8

9

5

2. 66

9

7. 5

0. 5

2. 0 0. 10 0. 20

6

6

20

1. 50

10

7. 5

1. 0

2. 5 0. 20 0. 10 10

3

20

2. 06

11

7. 5

1. 5

1. 0 0. 25 0. 20

6

3

15

0. 86

12

7. 5

2. 0

2. 0 0. 10 0. 10

4

12

15

2. 66

13 10. 0

0. 5

2. 5 0. 20 0. 20

8

9

10

2. 06

14 10. 0

1. 0

1. 0 0. 25 0. 10

4

9

10

0. 86

15 10. 0

1. 5

1. 5 0. 15 0. 20 10

6

5

2. 06

16 10. 0

2. 0

2. 0 0. 20 0. 10

6

3

5

1. 50

持黏力 / min 3. 09 2. 18 2. 33 2. 61 1. 23 1. 81 2. 12 1. 67 2. 71 2. 23 2. 3 3. 41 2. 31 2. 23 3. 12 3. 3

归一值
0. 0734 0. 3948 0. 4253 0. 2444 0. 7706 0. 7483 0. 7959 0. 8991 0. 4311 0. 6520 0. 3986 0. 5000 0. 6336 0. 4146 0. 4478 0. 2958

2. 4 实验数据的处理与结果 将以上实验数据以 黏着力、持黏力和综合归一化值指标为应变量,处方 各因素为变量,用 SPSS for Windows 统计软件包进 行多元逐步回归分析处理,获得实验各评价指标与 影响因素之间对应关系。
初黏力与处方因素的回归方程为:

Y初黏力 = - 11. 8723 + 1. 1378X1 + 8. 0561X2 + 0. 6330X3 + 18. 4913X4 + 46. 6933X5 - 0. 0601X8 - 0. 0471X21 - 2. 1813X22 - 2. 8233X1 X4 - 17. 8028X2 X5 - 90. 1208X25 ,R2 = 0. 9851,P = 0. 0203;
持黏力与处方因素的回归方程为:
Y持黏力 = 5. 6923 - 0. 3221X1 - 4. 9593X2 -

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12. 2668X5 - 0. 0476X8 + 0. 0343X21 + 1. 6405X22 + 11. 3800X2 X5 - 13. 1669X24 ,R2 = 0. 9063,P = 0. 0005;
初黏力与持 黏 力 的 综 合 评 分 总 评“归 一 值 ”与

处方因素的回归方程为:

Y归一值 = - 1. 4553 + 0. 2668X1 + 1. 9335X2 + 0. 1428X3 + 5. 1058X5 - 0. 0265X8 - 0. 01868X21 - 0. 5882X22 - 0. 2851X1 X4 - 4. 3636X2 X5 + 7. 4103X22 , R2 = 0. 9980,P = 0. 0010。

可见,实验各评价指标与影响因素之间回归方

程的相关确定系数均大于 0. 9,假设检验概率值均

小于 0. 05,即说明方程的相关性良好,置信度较高,

拟合度好,适合应用于实验各评价指标与影响因素

之间对应关系的评价。

将上述回归方程进行优化求解,获得的极值点

为:

Y初黏力最大 = 4. 2313( X1 = 4. 5892,X2 = 1. 3223,X3 = 2. 5,X4 = 0. 25,X5 = 0. 1283,X6 = 4,X7 = 12,X8 = 5) ;

Y归一值最小 = 0. 7998 ( X1 = 4. 7005,X2 = 1. 338,X3 = 2. 5,X4 = 0. 25,X5 = 0. 05,X6 = 4,X7 = 12,X8 = 5) ;
Y归一值最大 = 1. 2436( X1 = 5. 2343,X2 = 0. 9016,X3 = 2. 5,X4 = 0. 25,X5 = 0. 2,X6 = 4,X7 = 12,X8 = 5) 。
根据上述回归方程进行优化求解的极值,综合

巴布剂制备的实际情况,如基质的涂布性、膜残留性

等,确定优化的巴布剂基质各组分在巴布剂处方中

的百分配 比 ( % ) 为: 部 分 中 和 聚 丙 烯 酸 钠 ∶ 卡 波

姆∶ 聚维酮∶ 甘羟铝∶ 酒石酸∶ 高岭土∶ 山梨醇∶ 甘油 =

5∶ 1. 2∶ 2. 5∶ 0. 25∶ 0. 15∶ 4∶ 12∶ 5。

2. 5 验证试验 按上述优化的巴布剂基质处方制

备的巴布剂,测得其黏着力、持黏力均值与理论预测

值见表 3,理 论 预 测 值 综 合 评 分 总 评“归 一 值”为

1. 1968,大于均匀设计设计实验中的任一总评“归

一值”。

表3

理论预测值与实测值的偏差

考察指标 黏着力 持黏力

V预测 4. 1959 0. 9731

V实测 4. 30 1. 02

偏差 /% 2. 48 4. 51

将以上理论预测值与实测值进行双样本方差分 析,结果偏差检验统计量 t 值为 3. 0131,小于临界 t 值 4. 3027,即理论预测值与实测值之间没有显著性

差异,表明优化筛选的处方及工艺重现性良好。 3 讨论
由初黏力与处方因素的回归方程可以看出,部 分中和聚丙烯酸钠、卡波姆、聚维酮对黏着力起正相 关作用,部 分 中 和 聚 丙 烯 酸 钠 与 甘 羟 铝、卡 波 姆 与 pH 调节剂之间有交互作用,且影响作用较大。
实验过程亦表明,骨架材料中黏合剂的部分中 和聚丙烯酸钠与铝离子交联剂甘羟铝交联固化成 型〔7〕,聚维酮、卡 波 姆 为 增 稠 剂,增 加 基 质 的 稠 度。 其中,甘羟铝的用量与巴布剂的黏持性能有直接的 关系,用量不足,基质交联不完全,凝胶层的内聚力 差,反之,用量超量,基质交联过度,膏面黏着性反而 降低,甚至没有黏性。
酒石酸为 pH 调节剂,混合膏体的酸碱性与部 分中和聚丙烯酸钠的交联速度有关系,其 pH 值越 低,交联速度越快,越不利于涂布,一般情况,总混膏 体 pH 值为 5. 8 ~ 6. 2 时,部分中和聚丙烯酸钠的交 联速度适中,有利于涂布,再则适宜的 pH 值能够使 卡波姆的增稠性能得以充分发挥。
高岭土为无机填充剂,以增加巴布剂的成型性, 用量适当也有利于总混合膏体的涂展性。巴布剂黏 性的保持需要一定的水分来实现,山梨醇、甘油为保 湿剂,适宜的用量可以使巴布剂膏体的保湿效果较 好。
参考文献
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